Założone w 316 p.n.e. przez króla macedońskiego Kassandrosa, nazwane imieniem jego żony - Tessalonike. Od 146 p.n.e. stolica rzymskiej Macedonii. 50 n.e. Paweł z Tarsu założył w Salonikach jedną z pierwszych gmin chrześcijańskich w Europie. Dwa listy apostoła Pawła do kościoła chrześcijańskiego w tym mieście (do Tessaloniczan) znalazły się w kanonie Nowego Testamentu. Od VI w. pod panowaniem Bizancjum.

Miejsce urodzenia i wczesnej działalności Cyryla i Metodego (IX w.).

W 904 r. Saloniki zostały zajęte przez Arabów, w 1185 r. przez Normanów, zaś w latach 1204-1224 były stolicą królestwa Tessaloniki utworzonego przez krzyżowców. W średniowieczu Saloniki były największym, po Bizancjum, miastem cesarstwa bizantyjskiego (należały też do głównych skupisk Żydów sefardyjskich w Europie). W 1430 r. miasto zostało zajęte przez Turków. W 1917 r. znaczna część Salonik została zniszczona przez pożar.

Z czasów rzymskich zachowały się kolumny łuku triumfalnego cesarza Galeriusza z III w. Zabytkami epoki bizantyjskiej są m.in. liczne kościoły z V-XIV w., wśród nich świątynia św. Jerzego, wcześniej mauzoleum Galeriusza z około 500 r. Z XV w. pochodzi wenecka Biała Wieża (1423-1430). U podnóża gór otaczających miasto, na miejscu dawnego Akropolu, znajduje się późniejsza cytadela. W Muzeum Archeologicznym obejrzeć można m.in. cenne macedońskie wykopaliska z Verginy.