Miasto zostało założone w IV w. p.n.e. przez Celtów. W 196 r. p.n.e. miasto (Mediolanum) stało się częścią państwa rzymskiego. W latach 305-402 Mediolan był stolicą cesarzy zachodniorzymskich. W 313 r. cesarz Konstantyn wydał w Mediolanie edykt przyznający wolność wyznania chrześcijanom. Od 1147 r. Mediolan stał się komuną miejską. W średniowieczu miasto rozwijało się pod rządami możnych rodów arystokratycznych - Viscontich (od 1329 r.) i Sforzów (od 1450 r.). Największy rozkwit miasto przeżywało w XVI w.

Najsłynniejszą budowlą miasta jest ogromna, największa na świecie gotycka katedra (Duomo) z XIV-XV w. ozdobiona licznymi drobnymi wieżyczkami. Stoi na Piazza del Duomo. Rozpoczęta przez Viscontich w roku 1386 budowa trwała pięć wieków, do roku 1813, kiedy to zakończono zdobienie fasady. Z zewnątrz budowla wygląda zupełnie wyjątkowo, nie tylko ze względu na dekoracje całości oraz fasadę, która jest ciekawym połączeniem gotyku i baroku, ale i na rozmiary. Specjalnie wybrany przez Viscontich marmur pochodzi z kamieniołomów w Condoglia koło Lago Maggiore i jest używany nadal w pracach renowacyjnych (katedra nieustannie niszczeje pod wpływem zanieczyszczeń atmosferycznych).
Do wnętrza katedry dociera przez witraże zielonkawe, jakby pochodzące z podziemi światło, w którym potężne marmurowe kolumny wyglądają jak ogromne kości. Francuski pisarz Suarés porównał to wnętrze do "trzewi potężnej bestii". Mosiężny pas w posadzce przy wejściu, to największy w Europie, znajdujący się tu od roku 1786, zegar słoneczny. Po prawej stronie znajduje się jeden z najbardziej makabrycznych posągów w katedrze, XVI-wieczna podobizna św. Bartłomieja. Zdartą przez oprawców skórę, która zachowała jeszcze kształty kolan, stóp i palców, święty zarzuca sobie na ramię jak płaszcz, a nagie mięśnie i kości wyrzeźbione są z anatomiczna dokładnością W głębi katedry, wysoko ponad prezbiterium, zawieszony jest duży krucyfiks, w którym umieszczono najcenniejsza z posiadanych przez kościół relikwii: pochodzący z Chrystusowego krzyża gwóźdź, który był używany przez cesarza Konstantyna jako końskie wędzidło. Raz do roku, 14 września w święto Podwyższenia Krzyża, krucyfiks jest spuszczany za pomocą wynalezionego przez Leonarda da Vinci mechanizmu.
Po pokonaniu 158 stopni można ze szczytu budowli obejrzeć panoramę miasta, a przy sprzyjającej pogodzie dostrzec także grzbiety alpejskie.

Santa Maria delle Grazie. Kościół ten wzniesiony w stylu gotyckim według projektu XV-wiecznego architekta Solariego, został z woli Lodovico Sforzy częściowo przebudowany przez bardziej "nowoczesnego" Donato Bramantiego.
Stanowi więc oryginalne połączenie dwóch stylów. Utrzymane w odcieniach błękitu, czerwieni i ochry gotyckie sklepienie Solariego, oświetlane jest przez wpadające przez okna kopuły Bramantiego promienie słońca.
Zajmująca całą ścianę kościelnego refektarza "Ostatnia wieczerza" Leonarda da Vinci jest najsilniejszym magnesem przyciągającym do tego kościoła. Obraz należy do najwspanialszych i najgłośniejszych na świecie. Właściwie to cud, że dzieło przetrwało do naszych czasów. Leonardo nie zastosował bowiem szybko schnącej i bardziej trwałej techniki fresku, lecz namalował swe dzieło na niedostatecznie wyschniętej ścianie, używając do tego farb olejnych. Dlatego już po pięciu latach obraz zaczął zanikać Stan malowidła nie zmienia faktu, że jest ono arcydziełem. Leonardo spędził dwa lata, szukając na ulicach Mediolanu modeli poszczególnych postaci. Na narzekania mnichów, że twarz Judasza pozostaje ciągle nie ukończona, malarz miał odpowiedzieć, że już ponad roku szuka wśród miejskich przestępców twarzy, która byłaby wystarczająco zła i że jeśli niczego nie znajdzie, będzie zmuszony posłużyć się twarzą ich przeora. Źródła nie przekazują, czyja twarz została w końcu sportretowana, ale faktem jest, że oblicze Judasza, według słów Vasariego jest "uosobieniem zdrady i braku ludzkich uczuć".

W mieście zachowało się wiele pałaców z XV-XVIII w. Zbiory sztuki renesansowej podziwiać można w Pałacu Sforzów, wzniesionym w XV w. Pinacoteca di Brera w XVII-wiecznym pałacu posiada cenną kolekcję malarstwa (z pracami m.in. Rafaela, Tycjana, Mantegni, van Dycka, Veronesa, Caravaggia, El Greco, Rembrandta i Rubensa).

Galleria Vittorio Emanuele II to ogromny ciąg eleganckich sklepów i kawiarni.

Warto wybrać się do La Scali, najsłynniejszego teatru operowego świata, miejsca, w którym odbyły się liczne premiery najsłynniejszych dzieł gatunku. Klasycystyczny budynek został otwarty w 1778 roku.