Tutejszy naturalny port był prawdopodobnie używany już kilka wieków przed Chrystusem, był też chyba znany za czasów Bizancjum, ale nowożytna historia Kusadasi zaczyna się w średniowieczu, kiedy przybyli tu weneccy i genueńscy kupcy i nazwali to miejsce Scala Nuova. Dwieście lat po podboju tureckim w roku 1413, Okuz Mehmet Pasza, wielki wezyr sułtana Ahmeda I i Osmana II, polecił tu wznieść meczet i hamam Kaleici, mury miejskie oraz karawanseraj, aby zwiększyć szansę miasta jako ważnego portu na szlaku handlowym z Europą i Afryką.

Kusadasi było nie tylko dogodnym miejscem dla eksportu towarów rolniczych, ale także ważnym punktem w systemie obronnym imperium na wybrzeżu egejskim. W roku 1834 małą twierdzę na Guvercinada odnowiono i wzmocniono. Miasteczko utrzymujące się z drobne handlu, rolnictwa i rybołówstwa było bardzo spokojne aż do momentu, gdy gwałtowny rozwój turystyki w latach 80 zamienił je w modny i hałaśliwy ośrodek wypoczynkowy.

Centralnym punktem orientacyjnym Kusadasi jest Okuz Mehmet Pasa Kervansarayi, karawanseraj z epoki osmańskiej, w którym mieści się dziś hotel. Stoi on na skrzyżowaniu nadmorskiego bulwaru i głównej ulicy miasta.

Bulwar nadbrzeżny nosi nazwę Ataturk Bulvari. Główna ulica (obecnie przeznaczona tylko dla pieszych) prowadzi od karawanseraju w głąb miasta.