Miasto Brzeżany założył w 1530 r. Mikołaj Sieniawski, późniejszy wojewoda ruski i hetman wielki koronny, i zaczął budować renesansowy zamek; na tablicy erekcyjnej widnieje data 1554. Grząskie podłoże, na którym stawiano budowlę, wzmocniono wbijając wielką ilość dębowych pali. Na nich posadowiono piwnice a bardzo grubych murach, ze sklepieniami wspartymi na potężnych filarach. Mury naziemne, wykonane z ciosów, również odznaczają się znaczna grubością.

Zamek, jeden z najstarszych i największych na Ziemiach Ruskich Korony, jest budowlą niejednorodną, powstawał od połowy XVI do drugiej połowy XVII w. i wykazuje cechy późnego renesansu oraz wczesnego baroku.

Zamek otrzymał plan nieregularnego pięcioboku. Od południa wielka, półkolista basteja strzegła wjazdu mieszczącego się w głównym budynku pałacowym. Podobna basteja przy narożniku północno-wschodnim założenia oraz pięcioboczna baszta przy narożniku północno-zachodnim flankowały załamującą się pod kątem ostrym kurtynę północną twierdzy. Mniejsza, czworoboczna baszta przy południowo-wschodnim narożniku obwarowań broniła pałac od wschodu. Baszty i basteje miały rozwinięty system strzelnic na kilku kondygnacjach, wśród nich także ze skrzyżowanymi dwoma lub trzema otworami strzelniczymi.

Usytuowany od południa, trzykondygnacyjny budynek pałacowy należy do najstarszej części zamku. Gładkie elewacje pałacu wieńczy kondygnacja attykowa z fryzem arkadowym, w którym umieszczono kluczowe strzelnice. Okna otrzymały profilowane obramienia kamienne. W przyziemiu znajduje się brama o bogatej, renesansowej dekoracji rzeźbiarskiej z herbami Sieniawskich i tablicą erekcyjną. Elewację od strony dziedzińca wzbogacały krużganki arkadowe.

Przy pałacu od strony zachodniej stanął kościół zamkowy prawie przylegający do murów obronnych, początkowo jako jednonawowa, trójbocznie zamknięta świątynia z około połowy XVI w. W latach 1619-1624 do nawy dobudowano od zachodu kwadratową w planie kaplicę grobową z fundacji Katarzyny Sieniawskiej, przykrytą kopułą i zwieńczoną latarnią. Wyposażenie i marmurowe nagrobki Sieniawskich wykonał w latach około 1627-1638 Jan Pfister.

Pozostałe skrzydła mieszkalne zamku, stanowiące obrzeżną zabudowę wielkiego dziedzińca, były dwu- lub trzykondyg­nacyjne, otwarte krużgankami na dziedziniec, i powstawały sukcesywnie w ciągu XVII w.

Wnętrza odznaczały się wyjątkowym bogactwem i wspaniałością wystroju, z rzeźbionymi w piaskowcu i marmurze portalami i kominkami, z drewnianymi, rzeźbionymi stropami pokrytymi złoceniami i polichromią.