Indianie o mało nie starli miasta z powierzchni ziemi zaledwie w 6 miesięcy po jego założeniu w 1541 r. Jeszcze pod koniec XVI w. w 200 chatach z cegły wypalanej na słońcu mieszkało zaledwie 700 Hiszpanów i Metysów oraz indiańska służba i robotnicy. Zaopatrzenie w wodę było niepewne, drogi łączące przyszłą stolicę z resztą kraju niebezpieczne, a wody rzeki Mapocho co jakiś czas zalewały osadę.

Pod koniec wieku XVIII nowe wały zabezpieczyły Santiago przed powodziami, a ulepszone drogi przyczyniły się do rozwoju handlu. W XIX w. stutysięczna już stolica zyskała kolejowe połączenie z portem Valparaíso. Nędza i stosunki panujące w wielkich posiadłościach powodowały migrację robotników rolnych i dzierżawców najpierw do kopalni saletry na północy, a potem do miast. Liczba mieszkańców Santiago w latach 1865-1875 wzrosła ze 115 tys. do ponad 150 tys.

Centrum Santiago to zwarty trójkątny obszar, ograniczony na północy przez rzekę Mapocho, na zachodzie przez Vía Norte Sur, a na południu przez Avenida General O'Higgins (Alameda). Najważniejsze budynki publiczne znajdują się przy Plaza de Armas, od której w kierunku południowym odchodzi przeznaczony dla pieszych Paseo Ahumada. Przecznicę na południe od placu biegnie Paseo Huérfanos.

Świetnym miejscem na zjedzenie obiadu albo kolacji jest wzniesiony z kutego żelaza Mercado Central (targowisko, 1872 r.) przy Balmaceda i Puente.

Historycznym centrum Santiago jest Plaza de Armas, przy której znajduje się budynek Poczty Głównej, Museo Histórico Nacional (Narodowe Muzeum Historyczne) i katedra w stylu kolonialnym. W południowo-wschodnim rogu placu zaczyna się Paseo Ahumada, ulica pełna handlarzy oferujących przeróżne towary. Przy ulicy Morandé 441 znajduje się dawna siedziba parlamentu - Congreso Nacional - mieszcząca obecnie Ministerstwo Spraw Zagranicznych. Pobliski Palacio Edwards (pałac Edwardsów) przy Catedral 1187 należał do elitarnej chilijskiej rodziny. Pochodzący z 1805 r. budynek Museo Chileno de Arte Precolombino (Chilijskiego Muzeum Sztuki Prekolumbijskej), był kiedyś siedzibą kolonialnego urzędu celnego. Cały kwartał pomiędzy Plaza de la Constitución i Plaza de la Libertad zajmuje późnokolonialny Palacio de La Moneda (pałac Mennicy). Budowę tej klasycystycznej budowli rozpoczęto w 1788 r. w miejscu zagrożonym wylewami rzeki Mapocho, po czym przeniesiono ją na obecne miejsce i ukończono w 1805 r. Następnie budynek ten pełnił rolę pałacu prezydenckiego; po zamachu stanu w 1973 r. wymagał gruntownego remontu. Innym ciekawym gmachem w pobliżu jest Bolsa de Comercio (giełda papierów wartościowych) oraz Club de la Unión. Po przeciwnej stronie Alamedy znajduje się Universidad de Chile (Uniwersytet Chilijski) i kolonialna Iglesia de San Francisco (kościół św. Franciszka). Nieco dalej, na rogu MacIver, wznosi się gmach Biblioteca Nacional (Biblioteki Narodowej).

Wzgórze Santa Lucia. Park Santa Lucía góruje nad Alamedą i okolicami Plaza Baquedano. Zbocza tego wzgórza, zwanego w języku Mapuczów Huelén, ozdabione są ogrodami, alejkami i fontannami, tworząc oazę ciszy wśród hałasu miasta.